| 先天性白内障是导致儿童失明的重要原因之一，占儿童致盲眼病的第二位。先天性白内障可单发，或是伴有其他眼部异常，亦可继发于全身代谢性疾病。在先天性白内障中，近一半的病例与遗传有关，包括常染色体显性遗传（autosomal dominant，ＡＤ）、常染色体隐性遗传(autosomal recessive，ＡＲ)和伴性连锁遗传(x-linked，ＸＲ)，其中绝大多数表现为ＡＤ。在临床表现型上，先天性白内障表型上也具有高度的异质性，表现为核性、前极、后极等形态各异的晶状体浑浊。
随着分子生物学及遗传学技术的迅猛发展，对于先天性白内障的发病机制的研究有了长足进步。迄今为止，共有20多个基因位点被证明与先天性白内障有关（表１），其中有13个基因已确定可引起非综合征性的常染色体显性遗传性白内障（autosomal dominant congenital cataract，ＡＤＣＣ），这些基因可分为四大类：晶状体蛋白基因、细胞骨架蛋白基因、膜转运蛋白基因、发育调节因子基因［１］。本文将就先天性白内障的分子发病机制做一综述。
一、晶状体的起源和发育
晶状体起源于表皮外胚层细胞，由晶状体囊和晶状体纤维组成。晶状体囊是一层包绕整个晶状体的弹性基底膜。临床上根据囊膜与赤道的相对位置分为前囊和后囊，赤道前的为前囊，由其下的晶状体上皮细胞分泌形成；赤道后的为后囊，由拉长的皮质细胞形成。
晶状体内许多生理活动的能量来源——ＡＴＰ，主要由葡萄糖的无氧酵解而来。晶状体尚能自身合成ＤＮＡ、ＲＮＡ、蛋白质和膜成分。晶状体中的蛋白质可分为水溶性和非水溶性两种，晶状体蛋白为非水溶性蛋白质，占了晶状体中蛋白质总量的９０％左右［3］。脊椎动物的晶状体蛋白主要包括三种：α-，β-,γ-晶状体蛋白。晶状体蛋白的有序排列保证了晶状体的透明性和屈光梯度。细胞骨架蛋白和膜蛋白通过维持代谢和离子平衡，保证信号的正常传递及保持细胞的超微结构等，从而对维持晶状体的透明性起重要作用。此外，由于晶状体的发育是由很多基因和它们的产物在时间、空间的相互协调作用来指导完成的，因此，晶状体的透明性也有赖于晶状体发育过程中的调控基因及转录因子的正常工作。综上，上述任一晶状体发育过程及其产物成分的改变均可能造成先天性白内障的发生。
二、先天性白内障的分子发病机制
1. 晶状体蛋白基因的突变
1.1 α-晶状体蛋白 α-晶状体蛋白分子量为６００～９００ｋＤａ，为αＡ，αＡ１，αＢ，αＢ１四种大亚单位和至少９种小亚单位的聚合体。α-晶状体蛋白基因的表达产物为αＡ和αＢ亚单位，经翻译后的修饰可分别形成另外两种亚单位αＡ１和αＢ１［２］。αＡ包含１７３个氨基酸，αＢ包含１７５个氨基酸，分别由定位于21q22.3 的CRYAA 和11q22.3-q23.1的CYRAB基因编码。α晶状体蛋白主要在应激状态下诱导产生,起分子伴侣作用,能通过与晶状体异常蛋白结合消除或缓冲这些物质对晶状体透明度的影响。α-晶状体蛋白还与晶状体细胞骨架的装配与解装配有关。此外，αＢ-晶状体蛋白与人体的小热休克蛋白结构相似，提示其可能与晶状体的抗应激能力有关。
1.2β-晶状体蛋白 β-晶状体蛋白由轻链（βＬ，50ｋＤａ）和重链（βＨ，１５０～２１０ｋＤａ）片段构成。β-晶状体蛋白由单个分子量介于２３～３２ｋＤａ之间的多肽亚单位聚合而成，轻链片段为二聚体，重链则由７～３８个亚单位构成。β2晶体蛋白有7个成员。β2A1晶体蛋白和β2A3晶体蛋白由位于17q11.2-q12的同一个基因CYRBA1 /A3编码;β2A2晶体蛋白由位于2q34-q36的CRYBA2基因编码;β2A4、β2B1、β2B2、β2B3 晶体蛋白的编码基因都位于22q11.2-q13.1［４］。
1.３γ-晶状体蛋白 γ-晶状体蛋白分子量为２０ｋＤａ，包括７个成员：γＡ～γＦ和γｓ，为二聚体结构［２］。γＡ～γＦ和一额外的１／４基因片段位于2q33-35，，而γｓ位于３号染色体。这些基因的错义突变可导致不同表现型的先天性白内障［５，６］。
2 细胞骨架蛋白基因的突变
晶状体细胞的结构框架是由细胞骨架和胞浆中的晶状体蛋白间的相互作用决定的，其中细胞骨架蛋白作为维持细胞形态和参与细胞运动的胞质蛋白，对维持晶状体的透明性有重要作用。念珠状纤维蛋白为晶状体细胞的骨架蛋白之一，其编码基因基因于1995年由Hess等将其定位于3q21-q25［7］。之后，通过对其编码基因——BFSP-2的研究，证实BFSP-2的突变与白内障的发生有关［8，9］。
3 膜蛋白基因的突变
水通道蛋白(aquaporinO，AQP0)和缝隙蛋白（connexin，Cx）是两种主要的膜蛋白，被认为与白内障的形成有关。
3．1 水通道蛋白
水通道蛋白是一类使水跨细胞膜迅速交换的最普遍的膜水转运蛋白。主要内源性蛋白（MIP）是跨膜水通道蛋白家族中的一员，占晶状体膜蛋白总量的５０％。MIP的编码基因定位于12q14［１０］，其只在定期分化的纤维细胞中表达。通过对ＭIP基因突变的白内障鼠模型等位基因——CatFr［１１］及CatLop的研究，证实了MIP基因突变可导致细胞核在深层皮质区不规则固缩，胞质变性，最后晶状体核破坏［１２］。由于突变的MIP蛋白不能发挥其正常作用，丧失了运输功能，破坏了晶状体中水的平衡，使晶状体局部出现沉淀，导致了白内障的发生。
3．2 缝隙连接蛋白
缝隙连接蛋白是构成间隙连接( gap junction, GJ )的主要成分,是一类由多个基因家族编码的蛋白质。。现发现有3种缝隙连接蛋白在晶状体表达——Connexin 43、Connexin 46及Connexin 50。目前已知定位于1q21-q25上编码Connexin 50的GJA8基因［１3］以及于13q11-q13上编码Connexin 46的GJA3基因［１4］突变与先天性白内障有关。
4 调控基因与转录因子的突变
4.1同源盒基因3 (PITX3)
PITX3主要参与眼组织的早期发育。由于PITX3基因的启动子发生了两个位点的缺失，引起了小鼠无晶状体眼的突变［１５，１６］。由于这种表型在发育的早期阶段，一个小的晶状体囊泡与角膜有稳定的连接，因而具有特征性。在随后的发育过程中，由于晶状体囊泡的退化，导致了小晶状体眼的形成。PITX3定位于人染色体10q25上，PITX3基因表达的受累，可导致人类先天性白内障［17］。
4.2热休克蛋白转录因子4 (HSF4)
热休克蛋白是一类应激反应性蛋白，广泛分布于原核和真核细胞中，属于伴侣蛋白，广泛参与蛋白质的合成、组装、转移、折叠、修复以及变性的过程。热休克蛋白家族包括HSP70、HSP90A 、HSP27、HSP40和GrpE蛋白质等。其中，HSP70、HSP90A 和HSP27受HSF4的调控［18,19］。Naki等用原位荧光免疫杂交技术将HSF4基因定位于16q21［18］。当HSF4基因发生突变时，可引起HSF4的结构发生改变，难以很好的与DNA结合，从而失去调节功能。
总的来说，遗传性先天性白内障的发病机制可以归为以下几类：１、晶状体发育和分化过程中出现异常；２、晶状体内各种重要蛋白结构或／和数量的异常。
三、小结
先天性白内障具有高度的遗传异质性，很多基因的突变均可引起白内障的发生。虽然对于先天性白内障的分子发病机制，已有了部分了解，但却未彻底阐明，一些致病基因只了解其定位而尚未克隆出来，一些还没有明确的基因定位，此外尚存在许多未知的致病基因，对此还应进行深入和广泛的研究，为基因治疗研究提供物质基础。
基因位点 疾病相关候选基因 表型 遗传方式
1q21~q25 Connexin 50 GJA8 粉尘状饶核型 AD
2q33~q35 γC-晶状体蛋白 CRYGC Coppock型 AD
2q33~q35 γC-晶状体蛋白 CRYGC Aculeiform型 AD
2q33~q35 γD-晶状体蛋白 CRYGD 核性 AD
3q21~q22 念珠状纤维蛋白 CP49 核性 AD
10q24~25 Pitx3 PITX3 全白内障 AD
12q12~14.1 MIP AQP0 核性 AD
13q11~q13 Connexin 46 GJA3 粉尘状 AD
16q22.1 热休克蛋白-4 HSF4 绕核性 AD
17p13 CATT2 前极性 AD
17q11.1~q12 βA3晶状体蛋白CRYBA1 缝型 AD
19q13.4 转铁蛋白 ＦTL AD
21q22.3 αA晶状体蛋白 CRYAA 中央绕核性 AD
22q11.2 βB2晶状体蛋白CRYBB2 Cerulean型 AD
22q11.2 βB2晶状体蛋白CRYBB2 Coppock型 AD
3q22~24.2 AR
Xp22 XL
表１ 先天性白内障疾病相关基因位点及表型
参考文献
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